2023年 · 第39卷第09期

目的 通过构建维持性血液透析患者蛋白结合尿毒症毒素（protein-bound uremic toxins，PBUTs）的透析清除动力学模型，评估向透析液中添加不同吸附能力的吸附剂对PBUTs清除率的影响，并且运用此模型预测吸附剂的吸附效能。 方法 该研究将血浆流速（Qp）、透析液流速（Qd）、PBUTs血浆游离分数（f1）、PBUTs透析液游离分数（f2）、透析器传质系数（K）和透析膜表面积（A）的参数综合，通过透析过程的质量平衡方程和菲克第一定律（Fick's first law）构建透析器中的PBUTs吸附清除的动力学数学模型，并运用此模型评估不同PBUTs清除率与透析器参数和吸附剂吸附能力的变化关系。 结果 该研究的PBUTs吸附清除的动力学数学模型：PBUTs清除率（CL）=Qp1-f1-f2γφf1-f2γ,γ=QpQd,φ=eKAf1Qp-f2Qd。应用该模型对硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）和对甲酚硫酸盐（p-cresol sulfate，pCS）透析过程的透析参数分析发现，PBUTs清除率随其在血浆中与白蛋白结合能力降低、透析器中血浆流速升高、透析液流速升高、透析器传质能力增强、透析膜表面积增大及透析液中吸附剂的吸附能力增强而升高，并且升高趋势在应用吸附剂后尤为明显；进一步分析透析液流速和透析液中吸附剂吸附能力发现，透析液流速升高可以弥补透析液中吸附剂吸附能力的差异，在透析液流速趋于无限情况下，透析液中吸附剂的吸附能力对PBUTs清除率没有影响。 结论 在透析过程中向透析液中添加PBUTs吸附剂能够明显提高PBUTs的透析清除率，具有临床应用价值。

目的 探讨维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染情况及其与T细胞衰老和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的关系。 方法 该研究为单中心横断面观察性研究。收集2021年1月至2021年4月于复旦大学附属中山医院血液净化中心接受MHD大于6个月、年龄大于18岁的患者，收集患者临床及血清学资料，采用罗氏Elecsys方法检测CMV抗体水平，流式细胞术检测外周血T细胞CD28表达情况。组间抗CMV IgG水平比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验。抗CMV IgG与CD28- T细胞关系采用Spearman相关性分析和多因素线性回归分析。抗CMV IgG与CVD的关系采用Logistic回归分析。 结果 共纳入438例MHD患者，其中男性270例（61.6%），女性168例（38.4%），中位年龄62（51，70）岁，中位透析龄57（21，100）个月。患者原发病包括慢性肾小球肾炎［213例（48.6%）］、糖尿病肾病［82例（18.7%）］、多囊肾［34例（7.8%）］、高血压肾损害［34例（7.8%）］等。438例MHD患者中，430例（98.2%）患者抗CMV IgG阳性，206例（47.0%）患者抗CMV IgG>500 U/ml。年龄超过70岁者CMV感染率为100%，透析时间>5年者CMV感染率较高（99.1%），但与其他透析时间组差异无统计学意义。Spearman相关分析结果显示，MHD患者抗CMV IgG水平与CD4+ CD28- T细胞比例、CD8+ CD28- T细胞比例均呈正相关（r=0.316，P<0.001；r=0.272，P<0.001）。多因素线性回归分析结果显示，校正年龄、性别后，lg［CD4+ CD28- T细胞（%）］增加、lg［CD8+ CD28- T细胞（%）］增加分别与lg［抗CMV IgG水平（U/ml）］升高相关（β=0.455，t=8.315，P<0.001；β=0.412，t=7.282，P<0.001）。根据年龄和抗CMV IgG中位数将患者分为6组，组1：年龄≤55岁，抗CMV IgG<400 U/ml；组2：年龄≤55岁，抗CMV IgG≥400 U/ml；组3：55岁<年龄≤65岁，抗CMV IgG<400 U/ml；组4：55岁<年龄≤65岁，抗CMV IgG≥400 U/ml；组5：年龄>65岁，抗CMV IgG<400 U/ml；组6：年龄>65岁，抗CMV IgG≥400 U/ml。各组间CVD发病率差异有统计学意义（χ2=18.780，P=0.002）；相比组1，年龄>55岁且抗CMV IgG≥400 U/ml者CVD发病率较高（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄增大（OR=1.020，95% CI 1.002～1.038，P=0.033）、男性（OR=1.855，95% CI 1.161～2.965，P=0.010）、合并糖尿病（OR=1.867，95% CI 1.145～3.046，P=0.012）、lg［NT-proBNP（μg/L）］水平升高（OR=2.848，95% CI 1.816～4.467，P<0.001）以及lg［抗CMV IgG（U/ml）］水平升高（OR=3.183，95% CI 1.582～6.405，P=0.001）是MHD患者CVD的独立相关因素。 结论 MHD患者CMV感染率极高，抗CMV IgG水平与T细胞衰老、CVD并发症密切相关。

目的 探究维持性血液透析（maintenance hemodialysis patients，MHD）患者早期血钠水平对其生存预后的影响。 方法 该研究是一项回顾性队列研究，纳入浙江省透析质量控制中心登记系统中2010年1月1日至2019年12月31日期间新进入的MHD患者，随访至2020年12月31日。收集MHD患者透析后前3个月的基线资料，其中血钠平均水平定义为早期血钠。根据早期血钠水平将患者分为5组，采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）拟合长期血钠水平和死亡风险之间的关系，通过Kaplan-Meier模型及Log-rank检验比较早期不同血钠水平分组之间的生存率，应用多因素Cox回归模型分析早期血钠与死亡的相关性。 结果 本研究共纳入MHD患者26 309例，年龄为（59.07±15.41）岁（范围18～100岁），60岁以上13 643例（51.9%），其中男性15 843例（60.2%）。慢性肾衰竭的原发疾病中，慢性肾小球肾炎占首位［13 703例（52.1%）］，其他为糖尿病肾病［6 460例（24.6%）］、高血压肾病［1 293例（4.9%）］及多囊肾［1 164例（4.4%）］等。根据早期血钠水平，12 883例（49.0%）患者有低钠血症（血钠<135 mmol/L），其中4 001例（15.2%）患者血钠水平≤130 mmol/L；1 529例（5.8%）患者有高钠血症（血钠>145 mmol/L）。患者被分为以下5组：组1（血钠≤130 mmol/L）4 001例（15.2%），组2（130<血钠<135 mmol/L）8 882例（33.8%），组3（135≤血钠≤140 mmol/L）8 231例（31.3%），组4（140<血钠≤145 mmol/L）3 666例（13.9%），组5（血钠>145 mmol/L）1 529例（5.8%）。其中，Na≤130 mmol/L组的患者年龄稍大，合并糖尿病及心血管疾病比例较高，血尿酸、白蛋白、血红蛋白水平低于其他各组，碱性磷酸酶、白细胞水平高于其他各组，而Na>145 mmol/L组患者年龄较大，合并心血管疾病比例较高。随访（55.67±33.58）个月后，共有4 954例（18.8%）患者死亡，1 537例（5.8%）患者接受肾移植，128例（0.5%）患者改为腹膜透析；死亡患者中，990例（20.0%）死于心血管疾病，498例（10.1%）死于脑血管疾病，400例（8.1%）死于感染，其中心血管疾病为主要死因。RCS曲线拟合血钠水平和死亡风险之间的关系发现，随着血钠水平的降低或升高，全因死亡风险比（HR）均增加，最佳血钠水平为135～140 mmol/L。Kaplan-Meier生存曲线显示，不同血钠水平组全因死亡风险（Log-rank检验，χ2=66.5，P<0.001）、心血管相关死亡风险（Log-rank检验，χ2=31.5，P<0.001）及感染相关死亡风险（Log-rank检验，χ2=28.6，P<0.001）差异均有统计学意义；不同血钠水平（由低到高）组的10年累积生存率分别为63.0%、71.5%、72.5%、67.8%和61.4%，10年心血管累积病死率为9.6%、6.2%、5.5%、7.3%和11.7%，10年感染累积病死率为4.9%、3.2%、1.7%、2.8%和3.9%。多因素Cox回归模型结果显示，早期血钠水平>145 mmol/L（HR=1.237，95% CI 1.045～1.465，P=0.013）是MHD患者全因死亡的独立相关因素。 结论 MHD患者透析早期易发生低钠血症，开始透析后3个月内患者透前血钠水平≤130 mmol/L及>145 mmol/L的全因死亡风险、心血管相关死亡风险及感染相关死亡风险显著高于其他血钠水平者。而早期血钠水平>145 mmol/L是MHD患者全因死亡的独立危险因素。

目的 探讨预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）与维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者认知损害（cognitive impairment，CI）的关系。 方法 该研究为多中心横断面研究，纳入2020年6—10月贵州省18家血液透析中心接受MHD治疗的成年患者为研究对象。采用简易精神状态检查量表评估MHD患者的认知功能，根据量表得分将患者分为CI组（≤27分）和认知功能正常组（非CI组，>27分），比较两组基线临床资料的差异。根据血白蛋白和淋巴细胞计数计算PNI，根据PNI四分位数将患者分为Q1组（PNI<38.0）、Q2组（38.0≤PNI<40.4）、Q3组（40.4≤PNI<43.0）及Q4组（PNI≥43.0）。采用多因素Logistic回归法分析MHD患者PNI与CI发生风险的相关关系，并进行亚组分析。 结果 共1 740例MHD患者入选该研究，男1 021例（62.9%），女719例（37.1%），年龄（55±15）岁，CI 411例（23.6%）。CI组患者年龄、女性比例、C反应蛋白、吸烟比例、饮酒比例及糖尿病比例均显著高于非CI组，受教育程度、血淋巴细胞计数、血前白蛋白、血白蛋白、血肌酐、血尿酸及PNI水平均显著低于非CI组（均P<0.05）。在校正性别、年龄、体重指数、受教育程度、合并症、目前吸烟/饮酒、透析龄及C反应蛋白等混杂因素后，PNI Q1组（PNI<38.0）患者CI发生风险是Q4组（PNI>43.0）的1.88倍（OR=1.88，95% CI 1.17～2.30，P=0.008）。校正相关混杂因素后的亚组分析结果显示，年龄与PNI存在交互作用（P交互=0.040），18～45岁患者中的Q1组CI发生风险是Q4组的3.30倍（OR=3.30，95% CI 1.19～9.10）。 结论 低PNI可显著增加MHD患者CI发生的风险，且在年龄<45岁患者中更加明显。

目的 探讨老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index，GNRI）和改良肌酐指数（modified creatinine index，mCI）与中老年维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者全因死亡的相关关系。 方法 该研究为前瞻性队列研究，选取2017年4—6月北京11家医院血液透析中心年龄≥50岁的MHD患者作为研究对象。收集患者基线临床资料，按照GNRI和mCI评分将患者分别分为GNRI升高组（≥98）和GNRI降低组（<98）、mCI升高组（≥20.16 mg·kg-¹·d-¹）和mCI降低组（<20.16 mg·kg-¹·d-¹）。联合GNRI和mCI将患者分为4组：G1组（GNRI升高、mCI升高）、G2组（GNRI升高、mCI降低）、G3组（GNRI降低、mCI升高）及G4组（GNRI降低、mCI降低），比较4组患者基线临床资料的差异。随访截至2018年6月或患者死亡或失访，随访终点事件为患者全因死亡。Kaplan-Meier生存曲线法比较各组间患者累积生存率的差异，多因素Cox回归法分析GNRI和mCI与MHD患者全因死亡的相关性。 结果 共613例MHD患者被纳入该研究，年龄（63.65±7.78）岁（范围50～81岁），男性355例（57.91%），GNRI为（99.35±5.75），mCI为（20.16±2.79）mg·kg-¹·d-¹。G1组232例（37.85%），G2组177例（28.87%），G3组95例（15.50%），G4组109例（17.78%）。各组患者在年龄、性别分布、糖尿病比例、冠心病比例、体重指数、血清白蛋白及血肌酐等项目上的差异均有统计学意义（均P<0.05）。中位随访52（4，52）周，随访期间患者死亡共69例（11.26%）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，GNRI降低组患者死亡率高于GNRI升高组（Log-rank χ2=26.956，P<0.001），mCI降低组患者死亡率亦高于mCI升高组（Log-rank χ2=25.842，P<0.001）。联合分组G1组死亡率为3.45%，G2组为10.73%，G3组为9.47%，G4组为30.28%，4组间差异有统计学意义（Log-rank χ2=57.153，P<0.001）。多因素Cox回归分析结果显示，当作为连续变量时，GNRI（HR=0.911，95% CI 0.882～0.941，P<0.001）和mCI（HR=0.873，95% CI 0.797～0.956，P=0.003）与MHD患者全因死亡相关；当作为分类变量时，相比GNRI升高组和mCI升高组，GNRI降低组（HR=3.469，95% CI 2.125～5.665，P<0.001）和mCI降低组（HR=3.255，95% CI 1.879～5.640，P<0.001）患者的死亡风险均较高；相比G1组，G2组（HR=2.488，95% CI 1.079～5.738，P=0.033）和G4组（HR=9.449，95% CI 4.362～20.470，P<0.001）患者的死亡风险均较高。 结论 GNRI和mCI是MHD患者全因死亡的独立预测因素，联合应用GNRI和mCI可更精准地评估MHD患者的全因死亡风险。

目的 探讨长透析间期前增加超滤率与维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者住院风险的相关性。 方法 该研究为回顾性研究，纳入2020年8—11月广州医科大学附属第三医院血液透析中心的MHD患者，收集和分析其人口学特征、疾病相关、实验室检查等资料。将患者实际超滤率>计划超滤率定义为增加超滤率，并将其分为增加超滤率组和对照组，比较两组患者临床资料的差异。实际超滤率>13 ml·kg-1·h-1定义为高超滤率。采用多因素Logistic回归模型分析高超滤率和增加超滤率与MHD患者发生住院（全因、心血管、心力衰竭住院事件）的相关性。采用受试者工作特征曲线探讨实际超滤率及额外超滤率百分比对透析低血压具有预测价值的最佳切点。 结果 该研究共纳入126例MHD患者，年龄（57.48±13.81）岁，其中男性67例（53.2%），女性59例（46.8%），增加超滤率组69例（54.8%），对照组57例（45.2%）。随访时间2年，全因住院69例（54.8%），心血管住院37例（29.4%），心力衰竭住院25例（19.8%），透析低血压43例（34.1%）。增加超滤率组体重指数（t=4.343，P<0.001）和实际超滤率（t=4.694，P<0.001）均高于对照组。多因素Logistic回归分析结果显示，校正年龄、性别和心血管疾病后，高超滤率与MHD患者发生心血管住院风险增加独立相关（OR=2.871，95% CI 1.202～6.854，P=0.018）；校正年龄和血白蛋白后，增加超滤率与MHD患者发生心力衰竭住院风险下降相关（OR=0.302，95% CI 0.112～0.812，P=0.018）；当实际超滤率≤13 ml·kg-1·h-1 时，增加超滤率与MHD患者发生心力衰竭住院（校正血白蛋白，OR=0.044，95% CI 0.005～0.360，P=0.004）和心血管住院（校正年龄，OR=0.052，95% CI 0.010～0.259，P<0.001）风险下降相关。受试者工作特征曲线分析结果显示，实际超滤率预测MHD患者透析低血压风险的AUC为0.734（95% CI 0.633～0.835，P<0.001），最佳切点为13.8 ml·kg-1·h-1，敏感度和特异度分别为0.488和0.951；当实际超滤率≤13 ml·kg-1·h-1时，额外超滤率百分比预测MHD患者透析低血压风险的AUC为0.746（95% CI 0.603～0.889，P=0.001），最佳切点为26.0%，敏感度和特异度分别为0.579和0.914。 结论 在2年随访期中，长透析间期前增加超滤率与透析超滤率≤13 ml·kg-1·h-1的MHD患者心力衰竭及心血管住院风险降低相关。

目的 基于CRISPR/Cas9和Cre-loxP基因编辑技术建立多囊肾病1（polycystic kidney disease 1，Pkd1）基因条件敲除小鼠模型，为深入研究Pkd1基因在多囊肾病发生中的作用提供动物模型。 方法 采用In-Fusion技术构建打靶载体，根据Pkd1基因制备对应的gRNA、Cas9 mRNA及携带loxP位点的供体载体，共同注射于C57BL/6N小鼠的受精卵内。将受精卵转移至有假孕状态雌性小鼠的输卵管内部。幼鼠出生后经PCR鉴定及测序分析分选出Pkd1flox/flox基因型F0代阳性小鼠，后者与野生型小鼠配繁，筛选出后代基因型为Pkd1flox/+的F1代杂合子小鼠，内部扩繁获得基因型为Pkd1flox/flox的F2代纯合子小鼠，该基因型小鼠再与Cre阳性表达的Ggt1-Cre小鼠杂交，获得Pkd1flox/+Ggt1Cre基因型的F3代小鼠，F3代自交或与F2代Pkd1flox/flox回交得到Pkd1flox/floxGgt1Cre基因型的F4代小鼠，即肾脏特异性Pkd1基因敲除（Ggt1-cKO）小鼠。采用PCR法鉴定小鼠基因型，按基因鉴定结果分为野生型对照（WT）组（n=6）、Pkd1纯合子对照（PKD）组（n=6）和Ggt1-cKO敲除验证（CKO）组（n=6）。实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测各组小鼠肾脏和其他器官组织中Pkd1 mRNA的表达；HE染色检查各组小鼠肾组织病理改变；自动生化检测仪检测小鼠血清尿素氮和血清肌酐含量，并计算肾脏系数。 结果 PCR检测结果显示，CKO组子代小鼠基因型符合Pkd1flox/floxGgt1Cre。Pkd1基因仅在肾脏特异性表达，其余组织中均未见表达。RT-qPCR结果显示，CKO组小鼠肾脏髓质Pkd1 mRNA相对表达量显著低于WT组和PKD组（均P<0.05）。肉眼可见CKO组小鼠肾脏体积较WT组增大了1倍左右，光镜下可观察到CKO组小鼠肾脏有多个大小形态不一的空泡，髓质组织间隙明显增加。CKO组小鼠肾脏系数、血清尿素氮和血清肌酐含量均显著高于WT组和PKD组（均P<0.05）。 结论 基于CRISPR/Cas9和Cre-loxP基因编辑技术可成功构建Pkd1基因条件敲除小鼠，为进一步研究Pkd1基因在多囊肾病发生中的作用机制提供动物模型。

该文报告1例以发热、皮疹、全身淋巴结肿大伴血三系下降为首发表现的梅毒相关膜增生性肾小球肾炎病例，为临床诊治提供参考。患者因发热、皮疹、全身淋巴结肿大伴血三系下降入院，经多种检查排除淋巴瘤等疾病，后出现水肿伴蛋白尿，查梅毒甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）1∶4（+），血清梅毒特异性抗体（TPPA）>1∶160（+），肾活检病理结果提示膜增生性肾小球肾炎，考虑梅毒肾病，予青霉素驱梅治疗后病情好转。肾脏病理表现为膜增生性肾小球肾炎的梅毒肾病罕见，应引起重视，驱梅治疗预后良好。

非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）是一组以非免疫性微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征为典型特征的疾病。IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是常见的原发性肾小球疾病。aHUS同时合并IgAN罕见，以往相关病例报道较少。本文报道1例临床表现符合aHUS，后经肾活检病理诊断为IgAN的儿童病例。急性期予血浆疗法、糖皮质激素等治疗后病情缓解，缓解后予糖皮质激素联合免疫抑制剂等治疗。随访期内患儿aHUS无复发，肾功能正常，尿蛋白降至弱阳性。

患儿女，9岁，因“发现蛋白尿1个月余”就诊，肾组织病理检查光镜下见肾小球足细胞、肾小管上皮细胞空泡变性，病理诊断局灶节段性肾小球硬化。全外显子组测序结果显示6号染色体神经氨酸酶1基因（neuraminidase 1，NEU1）存在复合杂合突变：c.239C>T（p.Pro80Leu）（父源）、c.220G>C（p.Val74Leu）（母源）和c.205A>G（p.Arg69Gly）（母源）。临床诊断为Ⅱ型唾液酸沉积症。该报道旨在提高临床医师对该罕见病的认识，早期诊断有助于避免过度使用免疫抑制剂，合理指导治疗和改善预后。

奥尔波特综合征（Alport syndrom，AS）又称眼耳肾综合征或遗传性肾炎，是常见的遗传性疾病。AS的病因为Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，COL4）α3/4/5链编码基因（COL4α3、COL4α4和COL4α5）发生致病性突变，导致肾小球、耳蜗和眼晶状体的基底膜缺陷，患者出现血尿、蛋白尿和肾功能减退。随着AS的重新定义，以及高通量测序技术在临床的开展，AS的发病率可能远高于以往的认识。AS的具体致病机制不明，研究显示，COL4突变可能通过引起肾小球基底膜成分异常、脂质沉积和能量代谢紊乱、内质网应激、炎症及纤维化等导致肾脏损伤。肾素-血管紧张素系统抑制剂是目前治疗AS的主要药物，但治疗效果不尽如人意。新的治疗策略主要包括抑制胶原异常信号传导、减轻足细胞内质网应激、调节能量代谢、抗氧化应激、抗炎症纤维化、基因治疗和干细胞治疗等，随着研究不断深入，有望为AS患者带来新的治疗方法。该文综述AS的致病机制及新治疗方法的研究进展。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是世界范围内的严重健康问题，但尚无有效治疗方案。肠道菌群在维持人体健康和抵抗疾病方面具有关键作用，已有多项研究证实肠道菌群与CKD的发生发展密切相关。本文以“肠-肾轴”理论为出发点，综述了CKD患者肠道菌群组成和功能变化，如产丁酸菌罗氏菌属和普拉梭菌丰度降低，探讨了肠道菌群影响CKD进展的炎症、免疫等相关机制，并阐述了以肠道菌群作为CKD治疗靶点的应用方法，如粪便微生物群移植、微生态制剂和饮食疗法等，以期为CKD临床诊疗提供基于微生态的新靶点。