2023年 · 第39卷第04期

目的 评价贝利尤单抗（belimumab）联合标准方案治疗活动性狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）的疗效及安全性。 方法 本研究为单中心、前后对照的回顾性研究，通过收集2020年6月1日至2022年6月30日于中山大学附属第一医院肾内科应用贝利尤单抗联合标准方案治疗活动性LN的患者资料，分析贝利尤单抗治疗后的肾脏缓解率与不良反应。 结果 共纳入17例患者，女性14例（82.35%），首次用药的年龄为（26.06±2.64）岁，使用贝利尤单抗前患病中位时间为24.00（8.50，48.50）个月，使用贝利尤单抗前复发次数为（1.24±1.03）次。17例患者均行肾活检，主要本病理类型是Ⅳ型11例（11/17），Ⅲ+Ⅴ型2例（2/17），Ⅳ+Ⅴ型3例（3/17），Ⅴ型1例（1/17）。使用贝利尤单抗前1年内糖皮质激素使用量为（22.95±8.30）mg/d。12例LN患者完成24周的贝利尤单抗治疗，24 h尿蛋白呈下降趋势，24周时与基线相比差异有统计学意义［0.49（0.15，2.19）g比2.83（1.14，4.11）g，Z=-2.100，P=0.036］；24周时血清白蛋白与基线相比升高了29.36%，24周时与基线相比差异有统计学意义［（34.50±3.34）g/L比（26.67±5.75）g/L，t=-3.840，P=0.030］；系统性红斑狼疮疾病活动度评分持续下降，24周时与基线相比差异有统计学意义（5.00±3.02比12.00±2.82，t=6.163，P<0.001）；淋巴细胞计数升高，24周时与基线相比差异有统计学意义［0.72（0.28，2.39）×109/L比0.30（0.19，0.34）×109/L，Z=-2.073，P=0.038］；24周时糖皮质激素用量减少，与治疗前1年的糖皮质激素用量相比差异有统计学意义［（11.25±6.35）mg/d比（22.60±9.75）mg/d，t=4.225，P=0.003］。贝利尤单抗治疗观察（38.13±22.93）周后，患者完全缓解率为64.71%（11/17），部分缓解率为17.65%（3/17），总有效率达82.35%（14/17）。1例出现复发。17例患者均未发生输液相关反应。共5例患者发生不良事件，包括肺部感染2例，脓毒血症、上呼吸道感染、巨细胞病毒感染各1例，经治疗后均好转，未影响后续治疗。 结论 贝利尤单抗联合标准方案治疗可提高LN的缓解率，降低复发率和糖皮质激素用量，不良事件总体可控，预后良好。

目的 探究Piwi相互作用RNA（Piwi-interacting RNA，piRNA）与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的相关性。 方法 使用高通量测序技术检测DN患者肾组织（实验组）及肾肿瘤患者肿瘤旁肾组织（对照组）中piRNA的差异表达谱，通过基因本体（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析对差异表达piRNA的生物学功能进行阐述。采用实时荧光定量PCR检测目标piRNA在DN患者血清中的表达水平。采用Spearman相关分析法分析血清目标piRNA与DN患者临床指标之间的相关性。 结果 高通量测序结果显示，以|log2差异倍数|≥2且P<0.05为筛选条件，与对照组相比，DN组显著差异表达的piRNA共127个，其中99个表达上调，28个表达下调，上调前5位的piRNA分别是piRNA-hsa-161686、piRNA-hsa-349255、piRNA-hsa-355720、piRNA-hsa-151229及piRNA-hsa-154959，下调前5位的piRNA分别是piRNA-hsa-1929960、piRNA-hsa-174194、piRNA-hsa-148658、piRNA-hsa-172594及piRNA- hsa-172421。PCR验证P值较小且表达量较高的3个上调和3个下调基因，结果显示，血清piRNA- hsa-77976的表达在DN患者中显著下调（P=0.028），与测序结果一致，其余基因表达与测序结果不一致或差异无统计学意义。生物信息学分析预测显示显著差异表达的piRNA可能通过Rap1、Ras、PI3K-Akt及轴突导向通路参与DN的调控。相关性分析结果显示，piRNA-hsa-77976表达与血尿素氮（r=-0.584，P=0.028）、血肌酐（r=-0.637，P=0.014）、胱抑素C（r=-0.738，P=0.003）及β2微球蛋白（r=-0.822，P<0.001）均呈负相关，与估算肾小球滤过率（r=0.661，P=0.010）呈正相关。 结论 piRNA差异表达与DN密切相关，或可作为DN诊断及预后评估的新型生物标志物。

目的 分析自体动静脉内瘘（arteriovenous fistula，AVF）成熟的预测因素，初步探讨辅助成熟的干预时机。 方法 该研究为回顾性研究，分析2018年8月1日至2022年3月31日在北京大学第三医院海淀院区新建立AVF并规律随访的患者资料。根据AVF建立后3个月是否达到临床成熟或超声成熟标准，将患者分为成熟组和非成熟组，比较两组一般情况、术前实验室检查及术后超声检查参数等资料。采用Logistic回归分析模型分析AVF成熟的相关因素，并绘制受试者工作特征曲线，探讨各相关因素对AVF成熟的预测效能及干预时机。 结果 纳入研究对象共568例，年龄（56.86±13.82）岁，男性339例（59.68%），女性229例（40.32%）。其中成熟组380例，非成熟组188例。研究对象的总体AVF成熟率为66.90%（380/568）。成熟组术后1个月吻合口内径（t=9.732，P<0.001）、ln（1个月吻合动脉内径）（t=10.116，P<0.001）、1个月吻合静脉内径（t=13.961，P<0.001）、ln（1个月肱动脉内径）（t=9.362，P<0.001）、1个月肱动脉血流量（t=16.542，P<0.001）、3个月吻合口内径（t=7.356，P<0.001）、3个月吻合动脉内径（t=11.117，P<0.001）、3个月吻合静脉内径（t=12.332，P< 0.001）、ln（3个月肱动脉内径）（t=7.956，P<0.001）及3个月肱动脉血流量（t=13.803，P<0.001）均显著高于非成熟组。Logistic回归分析结果显示术后1个月吻合静脉内径（OR=0.577，95% CI 0.342～0.975，P=0.040）、术后1个月肱动脉血流量（OR=0.988，95% CI 0.996～1.000，P=0.043）及术后3个月肱动脉血流量（OR=0.997，95% CI 0.995～0.999，P=0.002）是AVF无辅助成熟的独立相关因素。受试者工作特征曲线分析结果显示，患者AVF术后1个月吻合静脉内径≥3.90 mm（AUC=0.842，95% CI 0.809～0.871，P<0.001），1个月肱动脉血流量≥446.90 ml/min（AUC=0.880，95% CI 0.850～0.906，P<0.001），或者拟合术后1个月吻合静脉内径和1个月肱动脉血流量的联合指标的临界值≥0.44（AUC=0.889，95% CI 0.860～0.914，P<0.001），以及3个月肱动脉血流量≥595.00 ml/min（AUC=0.857，95% CI 0.822～0.888，P<0.001）均可预测AVF无辅助成熟。 结论 AVF建立后1个月时的吻合静脉内径≥3.90 mm、1个月肱动脉血流量≥446.90 ml/min或两者经拟合后的联合指标的临界值≥0.44均可预测AVF无辅助成熟，同时术后1个月可能是促AVF成熟的早期干预时机。

目的 探讨单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）与持续不卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者全因死亡及心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡的相关性。 方法 本研究为回顾性队列研究，回顾性分析2013年1月1日至2019年12月31日郑州大学第一附属医院495例初次CAPD患者的临床资料。以基线MLR预测患者CAPD第1年全因死亡的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定基线MLR的最佳截断值，据此将患者分为高MLR组和低MLR组，比较两组患者的临床基线资料及实验室检查结果的差异。终点事件为死亡（全因死亡和CVD死亡）、转为血液透析、转为肾移植或随访至2020年3月31日。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验比较两组患者间的生存差异。建立Cox回归模型，分析CAPD患者全因死亡及CVD死亡的相关因素。 结果 495例患者的年龄为（43.79±12.16）岁，男性308例（62.22%），透析龄中位数为17（10，30）个月。截至随访终点，495例患者中有61例（12.32%）患者死亡，51例（10.51%）转为血液透析，28例（5.66%）转为肾移植。在61例死亡患者中，36例（59.02%）死于心血管事件。ROC曲线分析结果显示，最佳截断值为38.24%，因此高MLR组（MLR>38.24%）患者有246例，低MLR组（MLR≤38.24%）患者有249例。低MLR组和高MLR组的全因死亡率分别为6.83%和17.89%，CVD病死率分别为3.21%和11.38%。Kaplan-Meier生存曲线显示，低MLR组的生存率明显高于高MLR组患者（全因死亡，Log-rank χ2=18.369，P<0.001；CVD死亡，Log-rank χ2=16.142，P<0.001）。以全因死亡为终点事件，低MLR组的1年、3年、5年累积生存率分别为99.5%、89.4%、79.9%，中位生存时间为64个月；高MLR组的1年、3年、5年累积生存率分别为95.0%、68.3%、49.6%，中位生存时间为54个月。以CVD死亡为终点事件，低MLR组的1年、3年、5年累积生存率分别为99.5%、95.2%、91.2%，中位生存时间为69个月；高MLR组的1年、3年、5年累积生存率分别为97.8%、78.6%、60.8%，中位生存时间为60个月。多因素Cox回归分析显示，MLR与CAPD患者全因死亡（HR=2.744，95% CI 1.484～5.075，P=0.001）及CVD死亡（HR=3.249，95% CI 1.418～7.443，P=0.005）独立相关。通过竞争风险模型分析，MLR仍与CAPD患者全因死亡及CVD死亡独立相关。 结论 MLR与CAPD患者全因死亡及CVD死亡风险相关，可作为判断CAPD患者预后的有价值指标。

目的 探究免疫球蛋白样结构域受体2（immunoglobulin-like domain-containing receptor 2，Ildr2）在缺血再灌注诱导肾纤维化中的作用。 方法 利用CRISPR/Cas9技术构建Ildr2敲除小鼠（KO组），其对照组为野生型小鼠（WT组）。通过夹闭左侧肾蒂构建单侧肾脏缺血再灌注（unilateral renal ischemia reperfusion，UIR）模型（UIR组），造模后分为KO-UIR组和WT-UIR组；假手术小鼠（Sham组）不进行缺血处理。采用肌氨酸氧化酶法检测血清肌酐水平；二乙酰肟比色法检测血尿素氮水平；酶联免疫吸附测定法检测尿白蛋白水平，计算尿白蛋白/肌酐比值；HE、PAS及MASSON染色检测肾组织炎性细胞浸润情况和纤维化程度；实时荧光定量PCR检测Ildr2，肾损伤相关分子中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1），纤维化标志分子Ⅰ型胶原α1（type 1 collagen α-1，Col1α1）、纤维连接蛋白1（fibronectin，Fn1）、α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF），以及炎症相关分子巨噬细胞标志物F4/80、单核细胞趋化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的mRNA表达水平。免疫荧光和Western印迹法检测Ildr2、Col1α1及α-SMA的蛋白表达水平。 结果 （1）实时荧光定量PCR和Western印迹结果显示UIR组Ildr2 mRNA和蛋白表达水平均显著低于Sham组（均P<0.05）。（2）KO组和WT组小鼠体重、血清肌酐、血尿素氮、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及三酰甘油等的差异均无统计学意义（均P>0.05）。实时荧光定量PCR结果显示，KO组和WT组NGAL、KIM-1、α-SMA、Col1α1、CTGF、Fn1、MCP-1及F4/80 mRNA表达水平的差异均无统计学意义（均P>0.05）。组织学染色结果显示KO组和WT组均无炎性细胞浸润异常及间质纤维化。（3）与WT-UIR组相比，KO-UIR组血清肌酐和血尿素氮水平均较高（均P<0.05）。实时荧光定量PCR结果显示，KO-UIR组NGAL、F4/80、MCP-1、Col1α1、α-SMA和CTGF mRNA表达水平均显著高于WT-UIR组（均P<0.05）。免疫荧光和Western印迹结果显示，KO-UIR组Col1α1和α-SMA蛋白表达水平均明显高于WT-UIR组（均P<0.05）。组织学染色结果显示，相比WT-UIR组，KO-UIR组小鼠炎性细胞浸润明显较多，间质胶原纤维沉积和小管损伤较重。 结论 正常生理状态下Ildr2敲除未引起小鼠表型变化。Ildr2在UIR损伤中起到调控作用，Ildr2缺失导致UIR诱导的肾纤维化程度加重。

报告1例63岁原发病为糖尿病肾病的维持性血液透析患者。该患者丧失自理能力，全身水肿，伴心力衰竭、重度贫血、营养不良、消化道出血及顽固性高血压。我们采用“多学科交叉协作”及“医患协作”等一体化的管理方法，通过精确控制容量负荷保护残余肾功能，兼顾基础疾病与并发症的治疗，将透析时与透析间期的临床参数相融合，以及将主观临床症状评分与客观指标分析相结合，最终达到了有效控制患者干体重、缓解并发症、改善营养及保护残余肾功能等目的。患者生活质量得到明显改善。

利妥昔单抗以其良好的有效性和安全性作为治疗磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）相关膜性肾病的一线治疗方案，尽管利妥昔单抗治疗后的缓解率超过60%，但仍有近40%患者对治疗无反应。现报道本中心应用奥妥珠单抗成功治疗利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病3例，并探讨可能的机制。我们应用奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病3例，经首剂1 000 mg追加或不追加剂量治疗后，患者抗PLA2R抗体和尿蛋白量明显下降，不良反应轻微。结果显示，奥妥珠单抗对利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病具有一定的治疗效果，但随访观察时间尚短，只能作为个体案例参考，尚需要大样本、高质量的前瞻性队列研究加以证实。

法布里病是一种X连锁遗传的溶酶体贮积症，病因为编码α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase，α-Gal A）的GLA基因突变，导致α-Gal A酶活性下降或缺乏，底物及其代谢物在细胞及组织中蓄积，最终导致多脏器衰竭。近年来，特异性治疗药物及基因技术的兴起，推动了法布里病精准医疗的进展。酶替代治疗作为法布里病特异性治疗的里程碑事件，可延缓疾病进展，改善患者生活质量。但并非所有GAL基因突变携带者都需要积极干预，需要甄别其中有适应证的患者，并予以个体化治疗。酶增强治疗适用于有“适应性突变”的患者，且存在一定的临床应用局限。一些新治疗方法，如底物减少疗法、第2代酶替代治疗和基因治疗已在临床试验中，有望为法布里病患者带来福音。该文综述了法布里病精准治疗的研究进展，为法布里病患者的药物选择及其不良反应的防控提供依据，期望未来的治疗策略进一步向精准型方向发展。

近年来随着代谢重编程领域研究的不断深入，人们对免疫细胞生物学效应的认识发生了转变，即在炎性反应刺激下，免疫细胞重新调控其代谢和生物能量学，提供细胞生存的能量和底物，启动免疫效应功能。Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体作为先天免疫系统的重要组成部分，已被证明可以感知如尿酸和胆固醇晶体等代谢物，并可被代谢产物酮体所抑制；也受线粒体活性氧和糖酵解成分（如己糖激酶）的调节。最近的研究表明，多种代谢途径汇聚为NLRP3炎性小体的有效调控因子。该文综述了NLRP3炎性小体激活的代谢调节途径和特异性，以及其在肾脏疾病中的作用。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中高发，且在抗HCV治疗方面CKD患者具有特殊性。随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）问世并广泛应用于临床，CKD患者合并HCV感染的预后得到了极大的改善。近年来HCV治疗领域研究进展迅速，多种DAA相继在国内获批上市。为此，我国肾脏病科、感染病科、肝脏病科和医院感控科专家在2019年发表的《CKD合并HCV感染诊断及治疗的专家共识》基础上，以国内外临床研究进展为依据，结合现阶段我国实际情况，更新形成了该指南，以期为CKD合并HCV感染患者的规范化诊治提供指导性建议。