2021年 · 第37卷第10期

本文目的在于解读2020年版改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南草案中关于膜性肾病患者的预防性抗凝策略并分析部分抗凝方案的合理性。作者通过对KDIGO指南及相关研究的深入学习和思考，并对几点关键性问题进行探讨和分析，认为膜性肾病预防性抗凝领域仍存在诸多争议，需要更多高质量的研究证据来提供指导；2020年版KDIGO指南草案部分推荐意见有待进一步探讨。

目的 探讨2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）分类标准权重积分对狼疮肾炎患者的临床应用价值。 方法 回顾性纳入浙江大学医学院附属第一医院2014年1月至2018年12月具有肾活检结果的狼疮肾炎患者，根据肾活检时是否经过糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗分为未治疗组和治疗后组，比较2组患者该分类标准的权重积分，并分析各权重积分与治疗缓解的关系。以未缓解作为终点事件，应用Cox回归分析各权重积分对终点事件的影响。 结果 共纳入153例患者，其中女性131例（85.6%）。肾活检时未治疗组70例（45.8%），治疗后组83例（54.2%）。按该分类标准权重积分情况，未治疗组发热（>38.3℃）、血液系统受累、补体下降、特异性抗体阳性率的积分高于治疗后组（均P<0.05）。全部患者中位随访34（6~50）个月，完全缓解99例（64.7%），部分缓解38例（24.8%），未缓解16例（10.5%）。以患者未缓解为终点事件，单因素Cox回归分析显示，增殖型狼疮肾炎（肾脏积分10分相比肾脏积分8分）、神经精神系统受累为患者未缓解的影响因素（均P<0.05）；多因素Cox回归分析显示神经精神系统受累（HR=4.758，95%CI 1.324~17.101，P=0.017）为患者未缓解的独立影响因素。 结论 该分类诊断标准权重积分对狼疮肾炎患者的治疗缓解具有一定的预测价值。

目的 探讨术前血D-二聚体水平对心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）发生的影响。 方法 回顾性收集2017年1月至2018年12月于南京医科大学第一附属医院行体外循环的心脏手术患者的病历资料。选取0.55 mg/L作为临界值，将所有患者分为D-二聚体正常组（D-二聚体≤0.55 mg/L）和D-二聚体升高组（D-二聚体>0.55 mg/L），比较两组之间病历资料的差异。采用Kaplan-Meier生存曲线分析两组间CSA-AKI累积发生率的差异。使用Logistic回归分析法及限制性立方样条函数分析术前D-二聚体水平与CSA-AKI发生之间的关系。 结果 共871例心脏手术患者入选本研究，女性427例（49.0%），年龄为（56.6±12.3）岁，CSA-AKI患者259例（29.7%），术前D-二聚体升高患者有215例（24.7%）。与D-二聚体正常组相比，D-二聚体升高组患者基线血肌酐、慢性肾脏病3期比例、国际标准化比值、纤维蛋白原、接受肾脏替代治疗比例和CSA-AKI发生比例均较高（均P<0.05），凝血酶原时间、手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间和住院时间均较长（均P<0.05），术前估算肾小球滤过率（eGFR）和血红蛋白水平均较低（均P<0.05）。两组患者在年龄、性别、合并疾病、心功能分级、住院病死比例等方面的差异均无统计学意义（均P>0.05）。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，与D-二聚体正常组相比，D-二聚体升高组CSA-AKI发生风险显著增加（Log-rank χ2=14.227，P<0.001）。多因素Logistic回归分析结果显示，在校正性别、年龄、糖尿病、术前eGFR、体外循环时间等变量后，术前D-二聚体浓度高（>0.55 mg/L）仍与CSA-AKI发生独立相关（OR=1.476，95%CI 1.038~2.098，P=0.030）。限制性立方样条函数多因素分析提示术前血D-二聚体浓度越高，CSA-AKI发生风险越高（非线性P值=0.262）。 结论 术前血D-二聚体升高与CSA-AKI发生风险独立相关。

目的 探讨促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）治疗糖皮质激素（激素）及钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）双重耐药的原发性肾病综合征儿童的疗效及其安全性。 方法 回顾性收集2015年1月1日至2019年12月31日期间在浙江大学医学院附属儿童医院接受ACTH治疗的6例患儿的临床资料，入选者均为激素及CNIs双重耐药的原发性肾病综合征患儿。激素减量过程中予患儿0.4~1.0 IU·kg-1·d-1 ACTH（总量≤25 IU）+5%葡萄糖500 ml静脉滴注8 h，5 d为1个疗程，每个月1疗程，连续用药3~6个月。收集ACTH治疗前6个月、治疗开始时、治疗结束时及ACTH治疗后随访6个月时等时间点的24 h尿蛋白量、血清白蛋白、血总胆固醇、估算肾小球滤过率（eGFR）水平及激素用量等临床资料，评价ACTH的疗效和不良反应。 结果 6例肾病综合征患儿发病年龄为（4.89±1.77）岁，首次接受ACTH治疗年龄为（9.49±3.06）岁。6例患儿均完成3~6个月的ACTH治疗，2例完全缓解，2例部分缓解，2例未缓解。至ACTH治疗结束时，患儿24 h尿蛋白量较开始治疗时显著降低（P=0.026），血清白蛋白水平显著上升（P=0.003），激素用量显著减少（P<0.001），而eGFR及血总胆固醇水平的差异无统计学意义（均P>0.05）。至ACTH治疗结束随访6个月时，患儿24 h尿蛋白量、血清白蛋白、eGFR及激素用量与治疗结束时的差异无统计学意义（均P>0.05），血胆固醇水平相比开始治疗时持续下降（P=0.039）。6例患儿在输注ACTH过程中均出现一过性的尿量减少，2例出现皮疹，1例出现血糖升高，停药后可自行缓解。无严重心血管事件、肾功能受损及感染等不良反应。 结论 ACTH治疗对激素及CNIs双重耐药的原发性肾病综合征患儿有较好的疗效，可以减少尿蛋白，降低激素用量，提高临床缓解率，且安全性好。

目的 探索顺铂致肾间质纤维化的分子机制，为肾间质纤维化防治提供新思路。 方法 使用8周龄C57BL/6雄性无特定病原体级小鼠建模，将小鼠分为顺铂组和生理盐水组，每组6只，分别于第0、7、21天腹腔注射顺铂溶液（10 mg/kg）或生理盐水，第28天时处死小鼠，取肾组织行RNA Illumina高通量测序、实时定量PCR、Western印迹、Masson染色及生物信息学分析。 结果 通过实时定量PCR、Western印迹及Masson染色等验证，顺铂诱导的小鼠肾间质纤维化模型成功建立。RNA Illumina高通量测序结果显示，与生理盐水组相比，顺铂组差异表达长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）有387个，通过实时定量PCR验证排名前两位差异表达lncRNA的表达，趋势均与测序结果一致；差异表达mRNA 2 427个，其中补体C3在差异表达mRNA中排位第一。对测序结果行生物信息学分析，通过基因本体（GO）富集分析发现，与免疫相关的多个条目排位前20内；通过京都基因和基因组数据库（KEGG）富集分析发现，系统性红斑狼疮通路排位第一（ko05322，Q=3.4E-17），其中包含了补体级联反应通路。通过实时定量PCR验证发现，与生理盐水组比较，顺铂组补体C1q、C2、C3和C4 mRNA表达均升高（均P<0.05），与测序结果一致。 结论 小鼠周期性腹腔注射顺铂可诱导肾间质纤维化模型，该模型中肾脏补体通路活化。

目的 探讨毛蕊花糖苷对糖尿病肾病小鼠肾组织中高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）及核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表达的影响。 方法 采用20只8周龄健康C57BL/6雄性小鼠，选取其中5只作为正常对照组，余15只单次腹腔注射链脲菌素（150 mg/kg）诱导建立1型糖尿病模型后随机平均分为模型组、毛蕊花糖苷组和厄贝沙坦组。持续给药8周后处死小鼠，收集血清、尿液和肾组织，分别进行生化、病理和相关mRNA与蛋白的检测。体外实验采用肾小管上皮细胞（NRK-52E细胞），将其分为对照组（1 g/L葡萄糖）、高糖组（4.5 g/L葡萄糖）和高糖+毛蕊花糖苷组（4.5 g/L葡萄糖+32 μmol/L毛蕊花糖苷），分别于48 h、72 h时间点收获细胞。用实时定量PCR和Western印迹法检测HMGB1和NF-κB mRNA及蛋白的表达。 结果 与正常对照组比较，模型组血糖、24 h尿蛋白量、血尿素氮、血肌酐均升高（均P<0.05），血清、尿液HMGB1均升高（均P<0.05）；病理染色可见肾小管间质炎性细胞浸润，系膜扩增改变；HMGB1和NF-κB的mRNA、蛋白表达均增加（均P<0.05）。与模型组比较，毛蕊花糖苷组24 h尿蛋白量、血尿素氮、血肌酐均下降（均P<0.05），血糖无明显变化（P>0.05），血清、尿液HMGB1均下降（均P<0.05），肾脏组织病变减轻，HMGB1和NF-κB的mRNA、蛋白表达下调（均P<0.05）。NRK-52E细胞中，与对照组比较，高糖组HMGB1、NF-κB mRNA及蛋白水平表达均升高（均P<0.05）；毛蕊花糖苷干预后，HMGB1、NF-κB mRNA及蛋白水平表达均下调（均P<0.05）。 结论 毛蕊花糖苷可改善糖尿病肾病小鼠的肾脏病变，其机制可能与降低HMGB1和NF-κB的表达有关。

目的 观察脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激对小鼠肾脏及人肾小管上皮细胞沉默信息调节因子3（silent information regulator 3，Sirt3）和线粒体动力学相关蛋白表达的影响，探讨Sirt3在LPS诱导的肾小管上皮细胞线粒体动力学异常中的作用。 方法 无特定病原体（SPF）级雄性C57BL/6小鼠18只，随机分为对照组、LPS 24 h组和LPS 48 h组，对照组腹腔注射生理盐水（0.1 ml/10 g），LPS 24 h组和LPS 48 h组腹腔注射LPS（10 mg/kg）溶液。全自动生化分析仪检测小鼠肾功能，HE染色观察肾组织病理变化，Western印迹法检测线粒体分裂相关蛋白线粒体动力相关蛋白1（dynamin-related protein-1，Drp1）、融合相关蛋白视神经萎缩相关蛋白A1（optic atrophy type 1，Opa1）及Sirt3的表达，免疫组化检测肾组织中Sirt3的表达及分布。体外培养人肾小管上皮细胞（HK-2），Western印迹法检测10 μg/ml LPS刺激24 h后Drp1、Opa1及Sirt3的表达变化，Hoechst-33342染色检测细胞凋亡。pcDNA3.1-Sirt3重组质粒转染HK-2细胞过表达Sirt3后同上方法检测Sirt3、Drp1、Opa1的表达变化及细胞凋亡。 结果 （1）LPS组小鼠血肌酐、尿素氮明显高于对照组（均P<0.05），并出现典型病理改变。（2）LPS组小鼠肾组织线粒体分裂相关蛋白Drp1表达明显高于对照组，融合相关蛋白Opa1表达明显低于对照组（均P<0.05）。（3）LPS组小鼠Sirt3蛋白表达明显低于对照组（P<0.05），免疫组化结果表明Sirt3主要表达在肾小球血管内皮细胞和肾小管上皮细胞中。（4）LPS刺激可诱导HK-2细胞Drp1表达升高（P<0.05），Opa1及Sirt3表达下降（P<0.05），细胞凋亡增加（P<0.05）。（5）pcDNA3.1-Sirt3重组质粒转染HK-2细胞过表达Sirt3可减轻LPS诱导的线粒体动力学紊乱及细胞凋亡。 结论 LPS可诱导Sirt3表达下调及线粒体动力学紊乱，Sirt3可能通过调控线粒体动力学在LPS诱导的急性肾损伤中发挥保护作用。

收集上海市同济医院外科重症监护病房中使用oXiris滤器进行连续性肾脏替代治疗的脓毒症急性肾损伤（septic acute kidney injury，SAKI）患者资料，评价oXiris滤器疗效。本研究共纳入7例患者，年龄中位数为71（62，72）岁。与首次oXiris滤器治疗前相比，首次oXiris滤器治疗后患者血清细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-6、IL-10和降钙素原显著下降，平均动脉压显著上升，去甲肾上腺素用量和血乳酸显著降低（均P<0.05）；末次使用oXiris滤器治疗后，血尿素氮和血肌酐显著降低，尿量显著增加（均P<0.05），序贯器官衰竭评估和急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ评分无明显改善（均P>0.05）。本研究提示，oXiris滤器能有效清除SAKI患者循环中细胞因子和炎性介质，改善其血流动力学。

目的 探讨外泌体微RNA-93-5p（miR-93-5p）作为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）早期诊断的生物标志物的可能性。 方法 选取2018年12月至2020年12月于南通大学附属医院诊断为CKD的患者（≥18周岁）和同期年龄匹配的健康志愿者，分为CKD组（160例）与对照组（70例），其中CKD组行肾活检者60例（包括糖尿病肾病、IgA肾病、膜性肾病各20例），以20例行肾切除手术的肾癌患者癌旁正常肾组织作为对照。采用实时定量PCR法检测血清、尿液外泌体miR-93-5p的表达水平，分析其与临床指标及肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）的相关性；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估血清、尿液外泌体miR-93-5p诊断CKD的价值；采用荧光原位杂交技术（FISH）对不同病理类型CKD患者肾组织miR-93-5p进行定位定量分析。 结果 CKD组血清外泌体miR-93-5p表达低于对照组，尿液外泌体miR-93-5p表达高于对照组。Spearman秩相关分析结果显示，CKD患者血清外泌体miR-93-5p相对表达水平与血红蛋白呈正相关（r=0.70，P=0.04），与血肌酐（r=-0.57，P=0.03）、血胱抑素C（Cys-C）（r=-0.71，P=0.02）、血清β2微球蛋白（β2-MG）（r=-0.23，P=0.03）及RIF指数（r=-0.57，P=0.03）呈负相关；尿液外泌体miR-93-5p相对表达水平与血清β2-MG（r=0.89，P=0.01）、尿β2-MG（r=0.54，P=0.03）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）（r=0.35，P=0.02）及RIF指数（r=0.65，P=0.03）呈正相关。血清外泌体miR-93-5p、尿液外泌体miR-93-5p诊断CKD的ROC曲线下的面积分别为0.627（P<0.05）和0.741（P<0.05）。FISH检测结果显示，不同病理类型CKD患者肾组织内miR-93-5p表达水平均高于对照组，并且表达于肾小管内。 结论 血清、尿液外泌体miR-93-5p与肾小管间质损伤相关，对CKD诊断有一定参考价值，可作为CKD早期诊断的生物标志物。

利妥昔单抗治疗IgA肾病的疗效仍不确定。本文报道利妥昔单抗治疗难治性IgA肾病1例并进行文献复习。患者肾病综合征5年余，经糖皮质激素、环孢素、他克莫司、环磷酰胺等治疗病情短期好转，但于药物减量或感染后反复复发，肾活检明确为IgA肾病，给予利妥昔单抗治疗后肾病综合征获得完全缓解，并长期稳定无复发。

甲状腺功能减退症是由各种因素导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，可同时出现心血管、消化、神经等多系统症状。我们报道浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心近期收治的2例甲状腺功能减退症，伴肾功能减退患者，确诊后经过甲状腺素替代治疗，肾功能逐渐恢复。

草酸盐肾病（oxalate nephropathy，ON）是指因各种原因导致的高草酸尿，引发肾脏草酸钙结晶沉淀及结石形成，因此导致肾衰竭的一类代谢性疾病。以往相关病例报道较少，尤其是因服用马齿苋引起的草酸盐肾病合并急性胰腺炎尚未见报道。现报道本院收治的1例马齿苋引起草酸盐肾病合并急性胰腺炎病例，旨在为此类患者的临床诊治提供参考。

报道1例非典型EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染导致表现为急性肾损伤3期的急性间质性肾炎的儿童罕见病例。本例患儿缺乏典型EBV感染的临床特征，仅表现为反复低热、颈部淋巴结肿大，通过病原宏基因组学检测、特异性抗体检测、EBV-DNA载量测定诊断EBV感染。肾脏病理提示肾小管间质重度急性病变，间质大量炎性细胞浸润，以单个核细胞为主，肾小球轻微病变。18F-氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）PET/CT提示肝、脾、肾和全身多处淋巴结FDG代谢增加。给予血液净化支持、更昔洛韦抗病毒治疗后，肾功能恢复。

本研究对中国4例4a型巴特综合征（Bartter syndrome type 4a）患者进行BSND基因变异分析，描述其临床表型并进行治疗随访研究。通过全外显子测序分析确定基因变异，共确定BSND基因3个变异（p.Arg8Trp、p.Gly47Arg和c.318delC），其中c.318delC是新变异。4例先证者均表现为典型的出生前巴特综合征和先天性感音神经性耳聋（sensorineural deafness）。吲哚美辛可改善多饮多尿和电解质紊乱，但对生长迟缓治疗作用有限。1例患者接受人工耳蜗植入术，2例出现肾功能不全并最终死于重度肺部感染。该亚型预后较其他类型更差。

盐皮质激素受体的过度激活可促进氧化应激、炎性反应和纤维化，在心血管疾病和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生发展中发挥了重要的作用。传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂因低选择性、低亲和力及组织分布带来的不良反应，限制了其临床应用。一系列针对CKD，尤其是CKD合并糖尿病患者的临床研究证实，新型非甾体型高选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮（finerenone）可显著减少心肾终点事件的发生，有望成为治疗CKD的新手段。

常染色体显性遗传多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是导致终末期肾病最常见的遗传病。ADPKD以肾小管上皮细胞失去极性，囊肿进行性增多增大、囊内充满液体为特点，肾功能进行性下降，最终导致终末期肾病。随着对ADPKD研究的深入，我们发现ADPKD具有部分"肿瘤"特性。本文从基因变异、囊肿代谢改变、信号通路、微环境、临床表现及治疗等多方面综述ADPKD与肿瘤的相似点。