2021年 · 第37卷第09期

目的 评价利妥昔单抗治疗成人原发性局灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）的疗效和安全性。 方法 回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院收治的原发性FSGS且接受过利妥昔单抗治疗患者的临床资料。入选者接受利妥昔单抗治疗1次或2次，单次剂量为375 mg/m2，2次用药间隔时间为2周。治疗达标指标为达到B细胞清除状态（外周血B细胞计数<5个/μl）。随访主要观察指标为肾病的缓解与复发情况，次要观察指标为不良事件和肾脏结局。 结果 共纳入14例FSGS患者，男性9例，其中7例为激素依赖型或频繁复发型肾病综合征，6例为激素耐药型肾病综合征，1例初发肾病综合征患者存在激素应用禁忌。利妥昔单抗治疗后，7例激素依赖型/频繁复发型肾病综合征患者获完全缓解，随访6个月时激素用量较基线值显著减少[（33.3±5.2）mg/d比（6.7±6.6）mg/d，P<0.01]；除1例患者联合应用他克莫司（1.0 mg/d），其余患者均停用免疫抑制剂；总复发次数/总随访月由治疗前0.257次/月降至治疗后0.058次/月。其他6例激素耐药型肾病综合征和1例有激素应用禁忌的患者中，4例于治疗后34.50（20.25，95.25）d缓解，其中3例激素耐药型肾病综合征患者获部分缓解，1例初发患者获完全缓解；3例未缓解，其中1例患者在随访23个月时进展至终末期肾病。 结论 利妥昔单抗治疗成人激素依赖型/频繁复发型FSGS可降低复发风险，并有助于减少激素和免疫抑制剂的用量或停用，但对激素耐药型FSGS的临床疗效不佳。

目的 对原发性远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA）患者进行基因突变分析和基因型-表型相关性研究，以提高对该病的认识和理解。 方法 通过Sanger测序或全外显子组测序的方法对2010年4月至2020年9月青岛大学附属医院和青岛大学附属市立医院确诊的来自37个家系的44例原发性dRTA患者进行致病基因突变分析，根据2015年美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）的分类标准和指南评估变异致病性。总结患者的临床特点，并进行基因型和表型的关联研究。 结果 44例dRTA患者共确定SLC4A1基因7个变异，ATP6V0A4基因17个变异，ATP6V1B1基因15个变异，其中新增11个新变异；根据ACMG指南，39个变异中致病性、可能致病性和良性变异分别为22、16和1个。9例患者是SLC4A1基因突变导致的常染色体显性遗传dRTA，4例患者为SLC4A1基因突变导致的常染色体隐性遗传dRTA合并东南亚卵圆形红细胞增多症并伴有贫血，14例和8例患者分别为ATP6V0A4基因和ATP6V1B1基因突变导致的常染色体隐性遗传dRTA，2例患者不符合常染色体隐性遗传模式仅携带1个ATP6V1B1杂合突变，7例患者检测结果为阴性。43例患者均为完全性dRTA，1例患者为不完全性dRTA。ATP6V0A4基因和ATP6V1B1基因突变导致患者感音神经性耳聋的患病率分别为2/14和6/10。成人、儿童和婴幼儿慢性肾脏病的发生频率分别为4/4、2/4、1/36。经以枸橼酸钾钠合剂为基础的药物治疗后，大部分患儿的生长发育（28/40）和电解质紊乱（41/44）得到明显改善。 结论 本研究44例原发性dRTA共发现3个致病基因SLC4A1、ATP6V0A4、ATP6V1B1的39个变异位点，其中11个为新变异。dRTA人群基因型和表型密切相关。经恰当的治疗后，大部分患者的病情获得改善。本研究丰富了人类基因突变数据库，将为dRTA人群的遗传咨询和诊治提供有益的借鉴。

目的 分析重症监护病房（intensive care unit，ICU）急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者进行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）后死亡的影响因素。 方法 收集2018年1月1日至2018年12月31日入住河南省人民医院综合ICU病区的ARDS合并AKI并行CRRT患者的基本特征及临床资料，按照本次住院最终治疗结果分为存活组和死亡组。存活定义为病情稳定并好转出院，死亡定义为在ICU治疗期间死亡或放弃治疗自动出院并在后续随访中确认死亡。比较两组患者的临床基本特征和CRRT情况。使用Logistic回归分析法分析患者死亡的影响因素。 结果 共纳入132例患者，其中死亡90例（68.2%），男性84例（63.6%），中位年龄为59（45，73）岁。与存活组比较，死亡组患者年龄、合并恶性肿瘤比例、序贯器官衰竭评估评分、器官功能障碍数和72 h累积液体正平衡比例均较高，入ICU至开始CRRT时间用时较长，平均动脉压最低值和氧合指数均较低（均P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁（OR=4.382，95%CI 1.543~12.440，P=0.006）、器官功能障碍数多（OR=1.863，95%CI 1.109~3.130，P=0.019）、序贯器官衰竭评估评分高（OR=1.231，95%CI 1.067~1.420，P=0.004）及入ICU至开始行CRRT时间用时长（OR=1.224，95%CI 1.033~1.451，P=0.020）是ARDS合并AKI患者行CRRT后死亡的独立影响因素，氧合指数高（OR=0.992，95%CI 0.986~0.998，P=0.010）是患者预后的独立保护因素。 结论 ARDS合并AKI患者行CRRT后病死率仍较高，年龄≥60岁、器官功能障碍数多、序贯器官衰竭评估评分高及入ICU至开始行CRRT时间用时长是患者死亡的独立影响因素，氧合指数高是患者预后的独立保护因素。

目的 探讨IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）患者血红蛋白水平与肾脏预后的关系。 方法 回顾性收集和分析2010年2月25日至2020年9月9日期间在深圳市第二人民医院经肾活检确诊的IgAN患者的一般临床资料及病理检查结果。参照贫血诊断标准（海平面地区男性血红蛋白<120 g/L，女性<110 g/L）将入选者分为贫血组和非贫血组。研究终点事件定义为患者估算肾小球滤过率（eGFR）较基线值下降>50%，和/或患者进入慢性肾脏病5期[eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。采用Cox回归法分析肾脏不良预后的影响因素；平滑曲线拟合分析及阈值效应分析血红蛋白与肾脏不良预后的关系；Kaplan-Meier生存曲线法比较IgAN患者贫血组与非贫血组肾脏存活率的差异。 结果 共1 263例IgAN患者入选本研究，贫血组255例（20.19%），非贫血组1 008例（79.81%）。与非贫血组比较，贫血组患者体重指数、基线eGFR、血白蛋白、三酰甘油水平较低（均P<0.05）；女性占比、24 h尿蛋白量、肾小管萎缩/间质纤维化比例、节段性硬化比例、新月体比例较高（均P<0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，低血红蛋白是肾脏不良预后的独立影响因素（HR=0.25，95%CI 0.07~0.90，P=0.022）。平滑曲线拟合分析及阈值效应分析结果显示，血红蛋白水平与肾脏不良预后相对危险度存在曲线关系，当血红蛋白≤147 g/L时，高血红蛋白水平对肾脏预后具有保护性作用（β=0.96，95%CI 0.94~0.99，P=0.008）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，贫血组患者肾脏累积存活率低于非贫血组（Log-rank检验χ2=10.106，P=0.002）。 结论 低血红蛋白水平是IgAN患者肾脏预后不良的独立影响因素；IgAN合并贫血患者的肾脏存活率较非贫血患者低。

目的 探究柚皮素（naringenin）对缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的预防作用及其机制。 方法 为探究柚皮素的肾脏保护作用，大鼠经柚皮素预处理后，使用经典的双侧肾蒂夹闭法构建IR-AKI大鼠模型，HE染色检测大鼠病理损伤程度，苦味酸法检测肾功能，实时荧光定量PCR法检测炎症相关基因表达水平。进一步通过差异基因分析和蛋白质互作网络筛选IR-AKI过程中的枢纽基因，预测其转录因子并构建调控IR-AKI的转录因子蛋白库，经反向分子对接筛选可与柚皮素结合的转录因子并对其结合模式进行进一步分析以探究柚皮素对IR-AKI的保护机制。最后通过实验方法验证生物信息学结果。 结果 与AKI组相比，柚皮素预处理组大鼠肾脏病理明显改善，肾小管损伤评分减少（P<0.01），血肌酐水平及肾损伤分子1（KIM-1）mRNA表达明显下降（均P<0.05），证实柚皮素对IR-AKI的预防作用。实时荧光定量PCR结果显示，柚皮素预处理可减轻IR-AKI后核因子κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β的表达（均P<0.05），即柚皮素对IR-AKI的炎症损伤具有抑制作用。对GSE98622数据集进行差异基因分析，得到359个差异基因。反向分子对接结果显示，在IR-AKI中，柚皮素可与NFKBIA、BCL3、NFKB2、RELA等主要富集在NF-κB相关炎症通路中的转录因子结合，且显著升高AKI后BCL3的表达量（P<0.05），抑制RELA、NFKB2表达（均P<0.05）。 结论 柚皮素可预防由IR-AKI导致的炎性反应，其机制与促进BCL3表达从而抑制NF-κB通路有关。

目的 观察慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）血管钙化大鼠模型主动脉中缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）信号通路的表达，探讨该通路在CKD主动脉钙化中的作用。 方法 40只8周龄雄性SD大鼠被随机分为对照组（CON组，n=15）和CKD主动脉钙化组（CKD+AC组，n=25）。分别于第4、6、8周末收集大鼠尿液、血液、主动脉及肾脏；酶联免疫吸附测定法测定血清HIF-1α水平；HE染色观察肾脏病理改变；茜素红染色与主动脉钙含量测定评估主动脉钙化情况；免疫组化及实时定量PCR检测大鼠主动脉α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Runt相关转录因子2（Runx2）、HIF-1α、血管内皮生长因子A（VEGFA）及Notch1的蛋白和mRNA表达。 结果 CKD+AC组大鼠各时间点血清尿素、血清肌酐、血胱抑素C、血清磷、钙磷乘积及24 h尿蛋白量均明显高于CON组（均P<0.05）。CKD+AC组血清HIF-1α水平在第4周及第8周末明显高于CON组（均P<0.05）。CON组大鼠主动脉各时间点均无明显钙盐沉积，CKD+AC大鼠主动脉各时间点均可见钙盐沉积，且随时间进展逐渐加重。与CON组相比，CKD+AC组大鼠各时间点主动脉α-SMA的蛋白和mRNA表达明显减少（均P<0.05），而Runx2、HIF-1α、VEGFA和Notch1的蛋白和mRNA表达明显升高（均P<0.05）。相关性分析显示大鼠血清HIF-1α（r=0.706，P<0.001）及主动脉HIF-1α（r=0.852，P<0.001）、VEGFA（r=0.747，P<0.001）、Notch1（r=0.813，P<0.001）蛋白表达与主动脉钙含量均呈正相关。 结论 CKD大鼠主动脉钙化时存在HIF-1α-VEGFA-Notch1信号通路的激活，表明该信号通路可能参与了CKD血管钙化，且血清HIF-1α水平有望成为CKD血管钙化的血清学标志物。

目的 探讨慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）幼鼠胫骨生长板软骨细胞初级纤毛高表达加速软骨细胞分化的机制。 方法 选取雄性4周龄SD大鼠40只，体重（98±3）g，随机分为对照组（蒸馏水，n=20）和CRF组（腺嘌呤150 mg·kg-1·d-1，n=20），连续灌胃6周后处死幼鼠，采用胫骨制作组织学切片比较生长板长度，免疫荧光检测软骨细胞初级纤毛表达率、Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白β联蛋白（β-catenin）表达水平；体外培养两组幼鼠胫骨生长板软骨细胞至第3代，免疫荧光检测软骨细胞初级纤毛表达率及印度刺猬蛋白（Indian hedgehog，IHH）和Wnt/β-catenin通路拮抗蛋白糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）表达水平；应用免疫共沉淀检测IHH与GSK3β之间的作用关系。 结果 与对照组相比，CRF组组织学切片生长板相对长度变短[（0.51±0.11）比（1.00±0.08），t=16.11，P<0.001]，软骨细胞初级纤毛表达率增高[（26.3±5.5）%比（7.6±1.9）%，t=14.37，P<0.001]，软骨细胞β-catenin蛋白表达增多[（7.1±2.0）分比（3.6±1.0）分，t=7.10，P<0.001]。体外培养结果显示，与对照组相比，CRF组软骨细胞初级纤毛表达率增高[（31.4±8.2）%比（12.5±3.1）%，t=9.64，P<0.001]，IHH蛋白表达增多[（1 360±270）比（310±84），t=16.61，P<0.001]，而两组GSK3β蛋白表达差异无统计学意义[（850±195）比（780±140），t=1.30，P=0.200]。免疫共沉淀检测结果显示，CRF组GSK3β蛋白与IHH蛋白在软骨细胞内存在直接相互作用。 结论 CRF幼鼠胫骨生长板软骨细胞初级纤毛表达增多，相关蛋白IHH表达增多，IHH蛋白与Wnt/β-catenin信号通路拮抗蛋白GSK3β存在直接作用，导致Wnt/β-catenin信号通路激活、软骨细胞加速分化，最终导致生长板出现闭合趋势。

回顾性分析37例接受过4个月强化营养护理干预的顽固性低白蛋白血症腹膜透析患者的营养指标，结果显示在不额外增加营养补充剂的情况下，强化营养护理干预2个月后患者的蛋白和能量摄入量较基线值升高（均P<0.05）；干预4个月时，患者的蛋白和能量摄入量较干预2个月时下降。强化营养护理干预前后患者的血清白蛋白、血清前白蛋白、转铁蛋白、体重指数和改良定量主观综合营养评分等指标的差异无统计学意义（均P>0.05）。提示单纯强化营养护理对改善腹膜透析患者顽固性低白蛋白血症的疗效欠佳。

反应性穿通性胶原病（reactive perforating collagenosis，RPC）是血液透析终末期肾病的皮肤并发症之一，主要表现为变性胶原经表皮排出，伴明显瘙痒。RPC较少见，病因不明，成人发病多伴有系统性疾病，称获得性RPC（acquired RPC，ARPC），主要见于糖尿病及慢性肾功能不全病史者。本文报道1例血液透析合并ARPC的病例，患者为老年女性，皮肤表现为变性胶原经皮排出形成皮疹，皮损病理见穿通皮肤的胶原纤维，经沙利度胺+抗组胺药+外用皮质类固醇治疗有效，该病例有助于提高临床医师对RPC的认识，同时为血液透析伴发RPC的患者治疗提供参考。

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，发生机制较为复杂。脂代谢紊乱在糖尿病肾病的发生和发展中起着重要作用，三酰甘油和胆固醇沉积于肾脏并影响肾功能，导致肾小球硬化。此外，线粒体功能障碍和活性氧生成也是糖尿病肾病发生机制中不可缺少的一环。我们从脂代谢调控网络及脂代谢障碍对线粒体功能的影响两个方面，探讨脂代谢障碍在糖尿病肾病发生发展的作用。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是世界范围内的严重健康问题，而血管钙化（vascular calcification）对CKD患者的高心血管事件发病率和病死率起着重要促进作用。基于其所带来的巨大的卫生、经济负担，探索其发生机制及防治手段任务迫切且艰巨。我们综述文献发现，多种细胞如平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞等参与血管钙化发生发展，同时细胞间对话等相互作用在此过程中同样发挥重要作用；矿物质代谢紊乱及相关激素失调、钙化抑制剂缺失、微小RNA以及其他分子机制如细胞外囊泡、骨-血管轴等均参与调节CKD患者血管钙化的发生发展。