2017年 · 第33卷第02期

肾间质纤维化（RIF）是多种细胞和细胞因子共同参与和相互作用的复杂的病理生理过程，其中肾小管上皮细胞转分化（EMT）、TGF-β₁高表达、细胞外基质（ECM）过度沉积在这一过程中起重要作用^[1,2]。而多功能细胞因子——干细胞因子（stem cell factor，SCF）与其受体c-kit结合，参与组织重构和纤维化等病理过程^[3]。以往文献报道及本课题组前期研究均证实，SCF在多种肾脏疾病患者肾组织中的表达显著增高，且与肾脏纤维化程度、TGF-β₁的表达密切相关^[4]，但其机制尚不清楚。因此，本研究拟采用SCF直接体外刺激人近端肾小管上皮细胞（HK-2），观察SCF对HK-2细胞表型变化、TGF-β₁及细胞外基质蛋白表达的影响，为进一步研究SCF在RIF中的作用机制提供新的理论依据。

患者，男，51岁。主因"确诊T大颗粒细胞白血病3年余，发现血肌酐升高2个月"收入院。患者3年前因乏力、淋巴结肿大于外院就诊，骨髓病理示：骨髓中见大量中等大小异形淋巴细胞成片增生浸润，核不规则，CD3（3+），CD4（+），CD8（3+），颗粒酶B（GB，2+），B细胞特异性激活蛋白（PAX5，－），T细胞内抗原（TIA-1，3+），CD5（3+），考虑骨髓CD8+细胞毒性T细胞异常增生，结合临床及免疫表型符合T大颗粒淋巴细胞白血病，T细胞受体基因重排分析示可变区β链（TCRVβ）阳性，诊为T大颗粒淋巴细胞白血病，采用环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙方案化疗8次，淋巴结有缩小。其后接受依托泊苷+甲泼尼龙+多美素+克拉屈滨方案化疗5次。1年半前接受环磷酰胺+沙利度胺治疗，因出现骨髓抑制停用。其后尝试来那度胺治疗，再次出现明显骨髓抑制而停用。患者自1年前开始就诊本院，改用环孢素A（CsA）治疗，剂量为100 mg/次，1日2次；治疗期间约每2~3个月复查，外周血象稳定，尿常规、血肌酐及血压正常，监测CsA血药谷浓度波动在100~150 μg/L；服药半年时曾复查骨髓象较前无明显变化，B超浅表淋巴结未见明显异常，肝右叶斜径14.2 cm，脾肋间厚4.5 cm，长11.4 cm，稍增大，肾脏大小正常，腹腔淋巴结无肿大；2个月前患者常规监测血肌酐达150 μmol/L，尿检无异常，当时不伴恶心、呕吐、腹泻等不适，无尿色加深或尿中泡沫增多，尿量无改变，血压正常，未自行加用任何药物；1.5个月前查血肌酐141.5 μmol/L，尿常规阴性，CsA血药谷浓度88.3 μg/L，自感乏力明显，不伴尿量及尿性状改变，复查骨髓肿瘤细胞数较前无明显减少，B超示浅表淋巴结未见明显肿大，肝脾肾大小形态未见明显异常，腹腔淋巴结无肿大，予暂停CsA治疗；2周前复测血肌酐，升高至170 μmol/L，为进一步诊治收入院。既往：4年前诊为干燥综合征，长期口服甲泼尼龙8 mg/d；2年前诊为类固醇性糖尿病，阿卡波糖50 mg/次，1日3次治疗，血糖控制可。入院查体：BP 92/60 mmHg，贫血面容，双侧睑结膜苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体无异常，双下肢无水肿。化验检查：WBC 3.4×10⁹/L，Hb 82 g/L，Plt 148×10⁹/L，ESR 135 mm/h。尿蛋白（－），RBC 2~3/HP；24 h尿蛋白量0.3 g；尿蛋白电泳：小分子蛋白70.2%，白蛋白27.6%，大分子蛋白2.2%。ANA 1∶320，抗ds-DNA（－）。血IgG 32.1 g/L↑，IgA、IgM、C3、C4均正常，RF 46.1 IU/ml↑。血免疫固定电泳：IgM λ可疑；尿免疫固定电泳（－）。Scr 234.6 μmol/L，尿酸及电解质正常。双肾B超：右肾12.4 cm×5.6 cm×4.5 cm，实质厚度1.8 cm；左肾13.6 cm×5.8 cm×4.5 cm，实质厚度1.6 cm。肾穿刺活检病理示：免疫荧光染色全部阴性。光镜可见29个肾小球，有4个球性硬化，2个肾小球细胞纤维性新月体形成伴鲍曼囊壁破坏，其余肾小球无明显病变。肾间质片状萎缩，可见弥漫性形态较均一的细胞浸润，细胞中等大小，核具异型性，并浸润肾小管基底膜及小血管壁，见图1。肾间质浸润细胞免疫组化染色显示：CD3（3+），CD4（+），CD8（3+），GB（+），PAX5（－），TIA-1（2+），T-Bet（+），Ki-67 20%，见图2，图3。诊断：T大颗粒细胞白血病浸润肾实质。电镜结果示：细胞核浆比增大，核外形不规则，核膜不规则内陷，呈脑回样核，异染色质丰富；胞质较少，细胞器稀少，游离核糖体丰富，见图4。患者随即转血液内科，先后接受一疗程地塞米松+环磷酰胺+长春地辛，两个疗程地塞米松+环磷酰胺治疗，监测血肌酐在6周内逐渐下降，由234.6 μmol/L减至173 μmol/L，再减至144 μmol/L，出院随访。

患者，62岁，男性，2016年3月因"水肿、尿检异常半年"入住本院。半年前（2015年9月）患者双下肢水肿，查尿常规蛋白3+、红细胞372个/μl，血白蛋白24.2 g/L、球蛋白16.1 g/L、肌酐92.5 μmol/L，并进行足量激素诱导治疗3个月，2016年1月复查无明显改善，此后激素逐渐减量。病程中患者精神、食欲、睡眠良好，排便正常，夜尿2次，体重下降5 kg左右。既往有糖尿病病史，否认高血压病史。体格检查：无特殊。实验室检查：尿液：24 h尿蛋白量5.71 g，尿沉渣红细胞计数156万/ml、多形型，尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（NAG）46 U/g·Cr，视黄醇结合蛋白（RBP）1.2 mg/L。血常规：白细胞计数11.1×10⁹/L，淋巴细胞占71.2%，中性粒细胞24.8%，血红蛋白109 g/L，血小板计数212×10⁹/L。直接抗人球蛋白试验阳性。先令氏分类：成熟淋巴细胞70%，未见异常淋巴细胞。血生化：白蛋白24.6 g/L，球蛋白14.9 g/L，尿素6.96 mmol/L，肌酐69.84 μmol/L，尿酸300 μmol/L。免疫：抗核抗体（ANA）、抗双链（ds）-DNA、抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体均为阴性，IgG 2.13 g/L、IgA 0.634 g/L、IgM<0.18 g/L，补体C₃1.01 g/L、C₄0.339 g/L；外周血淋巴细胞亚群：CD8⁺细胞1726个/μl、CD4⁺细胞3428个/μl、CD3⁺细胞5257个/μl、CD20⁺细胞560个/μl、调节T细胞134个/μl。血游离κ链9.25 mg/L、λ链12.44 mg/L、κ/λ比值0.74，免疫固定电泳阴性。乙肝、丙肝及肿瘤标志物正常。特殊检查：双肾B超：左99 mm×47 mm×50 mm，右101 mm×40 mm×50 mm，皮髓界限清楚。腹部、颈部CT显示，双侧颈部及颌下多发大小不等淋巴结。骨髓检查：骨髓流式细胞学免疫分型示淋巴细胞约占有核细胞的57%，其中B淋巴细胞约占淋巴细胞的51.5%，表达人类白细胞DR抗原（HLA-DR）、CD19、CD20、CD23、λ，CD5、CD10均阴性。骨髓象：增生尚活跃，淋巴细胞占62.5%。慢性淋巴细胞白血病全套（FISH）检查示，存在着丝粒探针12号染色体（CSP12）扩增30%。免疫球蛋白重链-细胞周期蛋白D1融合基因（IGH/CCND1）阴性。骨髓ZAP70检查示，CD5⁺CD19⁺细胞/淋巴细胞22.35%，ZAP70⁺CD5⁺CD19⁺细胞/CD5⁺CD19⁺细胞1.22%，CD88⁺CD5⁺CD19⁺细胞/CD5⁺CD19⁺细胞1.52%，免疫球蛋白重链可变区（IgVH）突变比例>2%。骨髓病理示，"左髂前上棘"穿刺组织未见异常。肾组织活检病理：（1）光镜：肾小球毛细血管袢僵硬，节段内皮细胞成对，单个核细胞浸润1~5个/球。PASM-Masson：肾小球上皮侧嗜复红物沉积，节段钉突形成。肾小管间质慢性病变中度。见图1。（2）免疫荧光：IgG 2+、C₃3+、C₁q+，IgG₁2+，游离λ链2+、弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢。κ链、IgG₂、IgG₃、IgG₄、PLA2R阴性。见图2。（3）电镜：肾小球基膜上皮侧较多密度不均匀的中-高密度电子致密物沉积，见图3。诊断：慢性淋巴细胞白血病、继发性膜性肾病。采用R-COP方案治疗，即提前1 d用利妥昔单抗0.6 g；第1天，环磷酰胺1.2 g，长春地辛4 mg；第1~5天，泼尼松100 mg。激素逐渐减量并停用。

患者，男，53岁，因"颜面、双下肢水肿8个月余"入院。患者8个月前无明显诱因出现颜面部、双下肢水肿，否认光过敏、皮疹、关节痛、脱发及雷诺现象。外院查尿常规提示尿蛋白（3+），尿潜血（1+），异型红细胞占60%；24 h尿蛋白3.76 g；Scr 61.5 μmol/L，BUN 4.67 mmol/L，Alb 40.5 g/L，TG 5.26 mmol/L，TC 6.85 mmol/L；IgG 6.44 g/L↓，IgA、IgM、C3、C4均正常；ANA、ANCA、抗dsDNA均阴性；空腹血糖5.4 mmol/L，餐后2 h血糖9.11 mmol/L。全身PET-CT、泌尿系超声未见异常。当地肾脏穿刺活检诊断为"重度系膜增生性肾小球病变" 。予雷公藤多苷10 mg每日3次治疗3个月及中药治疗（具体不详），水肿有消退，复查尿蛋白（±）。停药后尿中泡沫再次增多，无明显水肿，尿蛋白（3+）。为进一步诊治收入本院。既往有高血压病10余年，最高至180/110 mmHg，目前口服非洛地平片5 mg qd，血压维持在120~150/70~90 mmHg；脂肪肝、高脂血症10余年（曾服用阿托伐他汀钙片，血脂控制情况不详）；肠息肉7年，电切后定期复查肠镜均未见异常；诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎4个月。个人有吸烟史40余年，平均20支/d；饮酒史30余年，平均150 g/d。家族有冠心病、高血压病史。入院查体：BP 146/78 mmHg，P 81次/min，BMI 24.91 kg/m²，eGFR-EPI 108.02 ml·min^-1·(1.73 m²)^-1，心肺腹（-），双下肢无水肿。完善相关检查：血WBC 7.23×10⁹/L，Hb 147 g/L，PLT 311×10⁹/L；Scr 74 μmol/L，BUN 4.91 mmol/L，Alb 35 g/L，TC 6.00 mmol/L，TG 3.21 mmol/L；尿蛋白0.3 g/L，RBC 37.3/μl，异形红细胞90%；24 h尿蛋白4.04 g；血沉26 mm/h；血清蛋白电泳正常；IgG 6.36 g/L↓，IgA、IgM、C3、C4正常；ANCA、ANA、抗dsDNA（-）；M蛋白相关检查：血κ轻链731 mg/dl，λ轻链302 mg/dl，κ/λ 2.42；血游离κ轻链13.9 mg/dl，λ轻链10.4 mg/dl，κ/λ 1.34；尿轻链（-）；血、尿免疫固定电泳（-）；血冷球蛋白（-）；2 h口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：Glu （0 h）5.0 mmol/L，Glu（2 h）10.8 mmol/L，提示糖耐量减低；监测指血：空腹血糖5.8 mmol/L，餐后2 h血糖7.0~7.4 mmol/L。甲功：抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）438.20 IU/ml↑，FT3、FT4、TSH（-）；HBsAg（-）。泌尿系超声：左肾长径12.6 cm，右肾长径11.8 cm，未见异常。肝胆胰脾超声：轻度脂肪肝、肝囊肿。肾动脉、肾静脉、下肢深静脉超声（-）。眼科检查：双视网膜血管走行正常，A∶V为1∶2。

法布里病（Fabry disease，OMIM301500）或安德森-法布里病（Anderson-Fabry disease）于1898年首先由英格兰的安德森和德国的法布里分别同时报道，是仅次于戈谢病（Gaucher disease）的第二大溶酶体贮积疾病^[1]。该疾病为性连锁隐性遗传疾病，致病基因定位于X染色体长臂中段Xq21至Xq24。该基因突变导致α-半乳糖苷酶A（GLA，一种溶酶体水解酶）缺乏，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）和相关的鞘糖脂在人体各器官、组织进行性贮积，从而导致心脏、肾脏、皮肤、神经、胰腺等多器官多系统疾病^[2]。法布里病的早期临床表现通常是非特异性的，常被误诊，以至于许多患者被确诊时已经表现出不可逆转的末端器官损害。因此，早期临床诊断、基因突变检测以及酶替代治疗能够有效地缓解临床症状以及阻止末端器官衰竭的发生。

急性肾损伤（AKI）指由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征。全球每年约有1330万人患AKI，其中85%的患者来自包括中国在内的亚非拉发展中国家。AKI除具有较高的死亡风险外，其远期预后也不乐观，常常进展成慢性肾脏病（CKD）甚至终末期肾脏疾病（ESRD）。与未发生AKI的人群相比，AKI患者发生CKD的风险升高约8倍，发生ESRD风险升高约3倍^[1]。2013年由王海燕教授等开展的调查发现，由于漏检率极高，我国AKI的发病率被严重低估。估算2013年我国AKI人群为290万例，死亡70万例，未诊断AKI有200万例，花费达130亿美元之巨^[2]。因此，我国AKI发病及防治现状十分严峻。由于既往我们对AKI诊治的观念陈旧以及病理生理机制等尚未阐明，目前针对AKI的有效治疗，尤其是改善AKI转归方面，仍非常缺乏。最初研究者认为肾脏具有强大的再生修复能力，AKI造成的肾脏功能和结构的损伤可以完全修复，因此坚持对症治疗原则，静待肾脏自愈。近20年的研究发现，AKI造成损伤的肾脏常修复不全，甚至不能修复。即使血清肌酐恢复到基础水平，肾脏结构损伤仍长时间持续存在，进而发展成CKD。近年来，基于转基因动物模型和临床资料的研究，极大地拓展了我们对AKI损伤和修复机制的认识。鉴于肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cells，RTECs）损伤和修复在AKI转归的核心地位，我们从RTECs损伤和修复的角度，总结细胞和分子生物学机制的最新研究进展，以期为后续建立有针对性的减轻RTECs损伤、加速RTECs修复以及阻止肾小管-间质纤维化进展的治疗策略提供思路。